Leczenie skojarzone w terapii tętniczego nadciśnienia płucnego

Nowy standard postępowania

Marcin Kurzyna

Nadciśnienie płucne (NP) to sytuacja patofizjologiczna, gdy w odpowiedzi na narastający naczyniowy opór płucny prawa komora tłoczy krew do płuc pod ciśnieniem większym niż u człowieka zdrowego. Powoduje to przeciążenie ciśnieniowe prawej komory, uruchamiając jednocześnie wiele mechanizmów kompensacyjnych i pozwalając na zachowanie przepływu płucnego na poziomie adekwatnym do zapotrzebowania organizmu. Niestety wraz z postępem naczyniowej choroby płuc objętość krwi przepompowywana przez płuca jest niewystarczająca, żeby zaspokoić zapotrzebowanie tlenowe tkanek organizmu. Na początku widać to w czasie wykonywania dużych wysiłków fizycznych, następnie przy codziennych czynnościach, a w zaawansowanym okresie choroby w spoczynku. Wtedy też pojawiają się objawy prawokomorowej niewydolności serca, takie jak obrzęki kończyn dolnych, hepatosplenomegalia, wodobrzusze. Wcześniej, w początkowym okresie choroby, pacjenci odczuwają niecharakterystyczne i postępujące objawy upośledzonej tolerancji wysiłku i męczliwość.

Klasyfikacja

Chociaż górna granica normy średniego ciśnienia w tętnicy płucnej mierzonego w cewnikowaniu wynosi 20 mmHg, to graniczną wartość dla rozpoznania NP ustalono na poziomie 25 mmHg. Aktualna klasyfikacja etiologiczna NP zwarta w Wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Europejskiego Towarzystwa Chorób Płuc z 2015 roku obejmuje 5 grup etiologicznych NP1. Grupa 1 to tętnicze nadciśnienie płucne. Grupa 2 obejmuje wszystkie sytuacje prowadzące do wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej spowodowane zaburzeniem odpływu krwi z płuc w wyniku niewydolności lewej komory serca lub dysfunkcji zastawek mitralnej lub aortalnej. Grupa 3 jest najbliższa historycznemu terminowi „cor pulmonale chronicum” i obejmuje wszystkie choroby płuc prowadzące do NP w wyniku hipoksji pęcherzykowej lub destrukcji miąższu płucnego. Grupa 4 to zakrzepowo-zatorowe NP, które jest niekorzystnym zejściem ostrej zatorowości płucnej, gdy nie dochodzi do pełnego rozpuszczenia skrzeplin w tętnicach płucnych. Grupa 5 to z kolei wiele chorób, których nie obejmują poprzednie kategorie i co do których znany jest epidemiologiczny związek ich współistnienia z NP, ale mechanizm patofizjologiczny pozostaje niejasny.

Grupa 1 klasyfikacji ESC/ERS to tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) będące grupą chorób, które łączy wspólna patomorfologia zmian naczyniowych, charakteryzująca się skurczem i dośrodkową proliferacją wszystkich elementów ściany drobnych (średnica 0,1-0,5 mm) przedkapilarnych tętniczek płucnych. Proces ten ma charakter uogólniony i prowadzi szybko do istotnego wzrostu naczyniowego oporu płucnego, ciśnienia w tętnicy płucnej i niewydolności prawej komory. Kliniczne rozpoznanie TNP to diagnoza „przez wykluczenie” innych przyczyn NP i potwierdzone cewnikowaniem serca. Biopsja płuca w celu mikroskopowej oceny naczyń jest wykonywana sporadycznie ze względu na zbyt wysokie ryzyko krwawienia. W skład grupy chorób określanych jako TNP wchodzi dawne pierwotne (dziś nazywane idiopatycznym) NP, postać rodzinna NP, angiopatia płucna związana z chorobami układowymi tkanki łącznej (najczęściej twardziną układową), oporowe NP w przebiegu przeciekowych wad serca (zespół Eisenmengera), zmiany naczyniowe w płucach związane z infekcją HIV lub marskością wątroby. Nieleczone TNP w ciągu 2,5 roku zabija 50% pacjentów i jest najbardziej „złośliwą” postacią NP. W Polsce na TNP choruje około 1000 pacjentów dorosłych i 150 dzieci.

Zidentyfikowano trzy szlaki metaboliczne odpowiedzialne za powstawanie zmian naczyniowych w TNP – niedobór prostacykliny, nadmiar endoteliny i dysfunkcja układu odpowiedzialnego za biologiczne działanie tlenku azotu. Łącznie powodują one przewagę procesów prowadzących do skurczu i przerostu mięśniówki naczyń, niekontrolowanej proliferacji komórek śródbłonka i włóknienia przydanki naczyń.

Leczenie

Obecnie na każdym z wymienionych szlaków patofizjologicznych dysponujemy lekami, które pozwalają przynajmniej częściowo korygować opisane nieprawidłowości. W połowie lat 90. XX wieku do praktyki klinicznej wprowadzono syntetyczną prostacyklinę (epoprostenol), która jest podawana w ciągłym wlewie dożylnym. Do dziś ta substancja uchodzi za najbardziej skuteczną w terapii TNP, chociaż również za najbardziej kłopotliwą w użyciu. W kolejnych latach stworzono analogi prostacykliny, które mogą być podawane wziewnie (iloprost) lub w postaci wlewu podskórnego (treprostinil). Treprostinil może być również podawany za pomocą wszczepialnej pompy w ciągłym wlewie dożylnym (fot.).

pompa lenus660

W ostatnich latach został zarejestrowany pierwszy syntetyczny agonista receptora prostacykliny (IP) – seleksypag. Wyjątkowymi cechami tego leku są: jego aktywność farmakologiczna przypominająca prostacyklinę i możliwość podawania doustnego. Prekursorem grupy leków blokujących receptory dla endoteliny był bosentan – pierwszy lek na TNP, który mógł być podawany doustnie. Kolejne leki z tej grupy – ambrisentan i macytentan – charakteryzują się mniejszą toksycznością wątrobową. Z kolei na szlaku metabolicznym tlenku azotu działają leki z grupy inhibitorów fosfodiesterazy 5 kojarzone głównie z leczenia zaburzeń erekcji – syldenafil i tadalafil. Ekspresja fosfodiesterazy 5 jest bardzo duża w naczyniach płucnych, stąd skuteczność leków blokujących ten enzym w terapii TNP. Także w ostatnich latach do leczenia TNP, a także pacjentów z nieoperacyjną postacią zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego zarejestrowano pierwszy lek z nowej grupy stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylowej – riocyguat. Lek ten koryguje dysfunkcję szlaku metabolicznego tlenku azotu i ma tę przewagę nad inhibitorami fosfodiesterazy 5, że do swojego działania nie wymaga nawet śladowych ilości tlenku azotu.

Zidentyfikowanie trzech szlaków metabolicznych i obecność leków z trzech grup terapeutycznych powoduje, że koncepcja leczenia skojarzonego nasuwa się sama. Analogiczne postępowanie stosuje się z powodzeniem w terapii systemowego nadciśnienia tętniczego, w leczeniu astmy, chorób zakaźnych czy chemioterapii onkologicznej. Początkowo wysokie ceny pojedynczych leków powodowały, że łączny koszt leczenia skojarzonego dwoma lub trzema preparatami przekraczał możliwości refundacyjne nawet bogatych krajów. Stopniowy spadek cen leków, pojawienie się generycznych form bosentanu i sildenafilu spowodowało, że koncepcja terapii skojarzonej TNP staje się obecnie standardem postępowania. Prowadzone w ostatnich latach badania kliniczne nie tylko testowały skuteczność i bezpieczeństwo nowych cząsteczek, ale także sprawdzały różne koncepcje terapii skojarzonej.

Efekty badań klinicznych i dostęp do terapii

W badaniu o akronimie AMBITION2 pacjentów z rozpoznanym de novo TNP zaliczonych do II lub III klasy NYHA (New York Heart Association) randomizowano do trzech grup – dwie otrzymywały monoterapię tadalafilem lub ambrisentanem, a trzecia tadalafil i ambrisentan łącznie. Po 57 tygodniach wykazano istotnie mniejszą częstość występowania złożonego punktu końcowego, obejmującego śmiertelność i częstość progresji TNP w grupie leczenia skojarzonego – o 50%. Wyniki tego badania po raz pierwszy pokazały przewagę leczenia skojarzonego od początku leczenia nad monoterapią. Z kolei Sitbon i wsp. w obserwacyjnym badaniu obejmującym 19 pacjentów, u których rozpoznanie postawiono już w bardzo zaawansowanym okresie choroby (42% pacjentów w III, 58% pacjentów w IV klasie NYHA) wykazali istotną poprawę hemodynamiczną i 100% przeżywalność 3-letnią w wyniku prowadzonego od początku leczenia trzema lekami – epoprostenolem, syldenafilem i bosentanem3. Wyniki tych badań spowodowały, że eksperci 6. Światowego Zjazdu Nadciśnienia Płucnego (Nicea, 2018 r.) zalecają wprowadzenie terapii skojarzonej od początku jako standard leczenia TNP. Dla pacjentów rozpoczynających leczenie w II lub III klasie czynnościowej powinna być to terapia lekami doustnymi, a dla chorych w IV klasie NYHA powinna być to terapia potrójna obejmująca prostacyklinę lub jej analog stosowany w ciągłym wlewie dożylnym lub podskórnym.

W Polsce terapia skojarzona stosowana od początku leczenia jest refundowana tylko dla chorych zaliczonych do IV klasy czynnościowej w momencie rozpoznania choroby. Pacjenci leczeni na wcześniejszym stopniu zaawansowania choroby rozpoczynają od monoterapii syldenafilem lub bosentanem. Szansą dla tych chorych jest szybkie zastosowanie terapii skojarzonej sekwencyjnej, polegającej na dołączeniu kolejnego leku lub leków przy braku pełnej skuteczności monoterapii. Taki schemat postępowania testowano w badaniach SERAPHIN4, GRIPHON5 i PATENT6, gdzie do terapii podstawowej dołączano drugi lek, odpowiednio macytentan, seleksypag lub riocyguat. Wszystkie te badania zakończyły się spełnieniem założonych punktów końcowych oceniających skuteczność pojedynczych cząsteczek. Potwierdzono również hipotezę, że terapia skojarzona przynosi korzyści nie tylko u pacjentów, których stan zdrowia pogarsza się w trakcie prowadzenia monoterapii, ale także u tych, u których osiągnięto stabilizację monoterapią, a którym dalszą poprawę przynosi dołączenie kolejnego leku.

Na TNP chorują również dzieci. Pomimo mniejszej liczby dowodów naukowych oceniających skuteczność farmakoterapii w tej grupie, konsensus ekspertów jest jasny – dzieci powinno się leczyć w analogiczny sposób jak dorosłych pacjentów z TNP. Dotychczas dzieci w naszym kraju mogły otrzymywać tylko terapię lekami doustnymi. Od niedawna rozszerzono możliwości refundacji terapii o parenteralne prostanoidy oraz skojarzenia dwu- i trójlekowe, unifikując pediatryczną część programu z częścią dedykowaną pacjentom dorosłym.

Zmodyfikowany na początku listopada 2018 roku Program Lekowy TNP jest przykładem owocnej i odpowiedzialnej współpracy środowiska lekarzy skupionych wokół Sekcji Krążenia Płucnego Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego z urzędnikami Ministerstwa Zdrowia i Narodowego Funduszu Zdrowia. I choć polski system leczenia TNP na pewno nie jest idealny, to niewątpliwie dostęp do farmakoterapii TNP jest w Polsce najlepszy w porównaniu z innymi krajami naszego regionu. Porównanie z dostępnością leków w innych krajach Unii Europejskiej też nie wypada jednoznacznie źle. W kolejnych etapach prac nad poprawą polskiego systemu leczenia TNP będziemy starali się przekonać płatnika do jeszcze większej elastyczności w łączeniu różnych leków, do refundacji seleksypagu i umożliwienia leczenia podwójną początkową duoterapią pacjentów w II i III klasie NYHA.

Marcin Kurzyna

prof marcin kurzyna 300

Bibliografia

1. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J. 2015;46(4):903-975.

2. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2015;373(9):834-844.

3. Sitbon O, Jais X, Savale L, et al. Upfront triple combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a pilot study. Eur Respir J. 2014;43(6):1691-1697.

4. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9):809-818.

5. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2015;373(26):2522-2533.

6. Ghofrani HA, Galie N, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):330-340.

GdL 11_2018